El inicio del apostolado jesuita en las Antillas españolas (Cuba, Santo Domingo y Puerto Rico) fue tardío e irregular. Desde el siglo XVI hasta mediados del siglo XVII el Caribe fue solo un lugar de paso hacia el Perú o Brasil, una escala obligada, a veces a causa de las tormentas.
Algunos jesuitas se detuvieron en estas islas e incluso trabajaron unos meses, pero no se estabilizó su presencia. Así, de regreso de la fracasada expedición a La Florida, se detuvieron en Montecristi en la costa noroeste de La Española (24 de octubre 1566), el P. Juan Rogel y el H. Francisco Villareal.
Cinco años más tarde (1571), como parte de la expedición que se dirigía al Brasil, el P. Pedro Díaz pasó por Cuba. Ese mismo año, en ruta al Perú, se detuvo en Santo Domingo el afamado José de Acosta, y los quince jesuitas que llevaba a México el P. Pedro Sánchez de Canales, estuvieron una semana (1-9 agosto 1572) en San José de Ocoa, en la costa sur de La Española; Antonio Sedeño intentó abrir un colegio en Cuba (1573-1577); por último, Carlo Spínola, Girolamo de Angelis y cuatro compañeros fueron arrastrados en su viaje al Japón por una tempestad hasta Puerto Rico (15 de marzo, 1597), y allí trabajaron cinco meses con éxito.
El primer establecimiento casi permanente de la Compañía en las Antillas fue el de Santo Domingo. En agosto de 1650, los PP. Damián de Buitrago y Andrés de Solís y el H. Juan Díaz llegaron a Santo Domingo, desde Nueva Granada, hoy Colombia, para estudiar la posibilidad de abrir un colegio con los bienes legados por el capitán Juan de Ribera y Quesada en 1648.
En 1658, aunque con escaso personal, se abrió una residencia, y los jesuitas se dedicaron a enseñar en el seminario conciliar y dar misiones por el interior de la isla, en particular en la población de los ingenios ubicados entre los ríos Nigua y Nizao al suroeste de Santo Domingo.
Por fin, Felipe V (26 de septiembre 1701) concedió la licencia para fundar el colegio San Francisco Javier y, dos años después, el cabildo de la ciudad concedió a los jesuitas la dirección del antiguo Colegio Gorjón, que hacía las veces de seminario.
Aunque hubo vocaciones cubanas desde inicios del siglo XVII, la Compañía no se estableció en aquella Cuba hasta 1656, cuando el Ayuntamiento de La Habana pidió a Felipe IV la licencia para erigir un colegio jesuita. Aún así, su personal proveniente de México fue muy reducido hasta el siglo XVIII. La licencia para fundar el colegio se logró en 1721, y tres años después, José de Castro Cid y Jerónimo Barahona comenzaron unas sencillas clases de gramática en lo que luego sería el colegio San José de La Habana (1724), ocupándose además de misionar el interior de la isla, como habían hecho sus predecesores. A mediados de 1740 se instalaron también los jesuitas en Puerto Príncipe (luego Camagüey), donde el P. José de Urbiola fundaría un colegio. Tanto en Santo Domingo como en Cuba, –Puerto Rico no se sumaría al panorama apostólico hasta 1858–, este primer periodo de presencia jesuita se cerró, como en el resto de la América española, con la expulsión de España y sus colonias, decretada por la monarquía de Carlos III en 1767.
